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1?惡性膠質(zhì)瘤的流行病學(xué)現(xiàn)狀

膠質(zhì)瘤是指起源于神經(jīng)上皮組織的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，約占顱內(nèi)惡性腦腫瘤的80%［1］。30年來，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長率為 1%~2%，在老年人群中尤為明顯［2］。在原發(fā)性惡性顱內(nèi)腫瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblasto?ma，GBM）（WHO Ⅳ級）的惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，發(fā)病率最高，占 46.1%［3］。近年來，盡管手術(shù)治療、放療、化療及靶向治療等均在不斷進(jìn)展，治療方案在不斷改進(jìn)，但治療效果和預(yù)后仍不佳，接受手術(shù)及放化療后間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5年生存率分別為27%和5%［4］。

2 惡性膠質(zhì)瘤的臨床特點(diǎn)

WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為WHO Ⅰ~Ⅳ級，Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤［5］。膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失。膠質(zhì)瘤治療是以手術(shù)治療結(jié)合放化療及靶向治療等方法的綜合治療。手術(shù)可以緩解臨床癥狀，延長生存期，并獲得足夠標(biāo)本用以明確病理學(xué)診斷和進(jìn)行分子生物學(xué)研究。放療及化療可殺滅或抑制殘余腫瘤細(xì)胞，延長患者生存期。分子靶向藥物治療、免疫治療、基因治療等新療法開始在膠質(zhì)瘤治療中嘗試，但療效尚需大樣本、隨機(jī)和對照研究加以驗(yàn)證。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)以原位復(fù)發(fā)為主，并可沿白質(zhì)纖維束及腦脊液通路播散；罕見情況下，膠質(zhì)瘤可全身轉(zhuǎn)移，其治療效果欠佳。腦膠質(zhì)瘤具有高度浸潤性，手術(shù)無法移除所有腫瘤細(xì)胞，尤其是位于功能區(qū)的膠質(zhì)瘤。盡管放療和化療可殺死大多數(shù)殘留的腫瘤細(xì)胞，但腫瘤通常在2年內(nèi)可再次復(fù)發(fā)。單獨(dú)應(yīng)用替莫唑胺對腦膠質(zhì)瘤效果有限［6］，患者總體預(yù)后仍不佳。鑒于毒性的擔(dān)憂，對復(fù)發(fā)腫瘤通常排除使用額外標(biāo)準(zhǔn)放療［7］。當(dāng)前，無法成功治療原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤及其復(fù)發(fā)是一個(gè)主要的挑戰(zhàn)，提高患者的存活率和生活質(zhì)量依賴于新的治療方法。因此，積極探索膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制及尋找新的治療方法十分重要［8, 9］。生酮飲食作為腦膠質(zhì)瘤治療的新方法，具有安全性及一定的有效性。

3 生酮飲食

3.1 生酮飲食治療惡性膠質(zhì)瘤的理論依據(jù) 生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)及其他營養(yǎng)素的配方飲食，脂肪占能量來源的 60%~90%。生酮飲食療法已有近百年的臨床應(yīng)用歷史，最初于1921年由 Wilder 等用于治療兒童難治性癲癇［10］，將生酮飲食療法應(yīng)用于腫瘤治療，則始于1956年War?burg對腫瘤代謝問題所提出的觀點(diǎn)：正常細(xì)胞可以利用葡萄糖和酮體為自身生長提供能量，而腫瘤細(xì)胞只能利用大量葡萄糖通過糖酵解為自身快速生長提供能量，這是腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的最顯著代謝特征，減少碳水化合物可以切斷腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長［11］，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。近年來，隨著研究的不斷深入，War?burg的理論不斷得到了證實(shí)。這種代謝途徑的轉(zhuǎn)變成為新的腫瘤治療靶點(diǎn)，為積極探索腫瘤治療提供了新的方向。

3.2 生酮飲食類型 目前生酮飲食主要有以下類型［12］：①經(jīng)典生酮飲食即長鏈三酰甘油飲食（longchain triglyceride diet，LCTD），以長鏈三酰甘油（longchain triglyceride，LCT）為主，脂肪與蛋白質(zhì)+碳水化合物質(zhì)量比為（3~4）∶1，約 90% 能量來源于脂肪。②中鏈三酰甘油飲食（medium chain triglyceride diet，MCTD），以中鏈三酰甘油（medium chain triglyceride，MCT）為主，50%~60%能量來源于MCT（約60%辛酸和約 40% 癸酸）［13］。③改良的 Atkins 飲食（modifiedAtkins diet，MAD）［14］，脂肪與蛋白質(zhì)+碳水化合物質(zhì)量比為1∶1或2∶l，要求啟動(dòng)時(shí)每日進(jìn)食碳水化合物10 g，1~3個(gè)月后增加至 20~30 g。由于其不要求住院和禁食，也沒有能量、蛋白質(zhì)和液體的限制，患者甚至可以外出就餐，因此被認(rèn)為是更易耐受和操作的飲食療法。④低血糖指數(shù)飲食，選擇血糖生成指數(shù)低于 50 的食物，其中碳水化合物供能比例約為10%。⑤限制能量飲食（calorie restriction，CR）的生酮飲食療法，將能量攝入限制在正常飲食攝入量以下，但需保障機(jī)體基本的能量供給。

3.3 生酮飲食的不良反應(yīng)及對策 生酮飲食總體上是安全、可行的［15, 16］，其中不良反應(yīng)主要分兩類［17］。

短期不良反應(yīng)大多數(shù)為暫時(shí)性、輕度不良反應(yīng)，不會明顯影響患者治療。常見的短期不良反應(yīng)及處理方法如下：①食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，可做適當(dāng)?shù)娘嬍痴{(diào)整［18］。②低血糖、乏力、嗜睡，可給予患者口服適量碳水化合物（50% 葡萄糖10~20 ml 或 30~40 ml 含糖飲料）。③腹瀉，可在醫(yī)師指導(dǎo)下給予蒙脫石、山莨菪堿緩解癥狀，并適當(dāng)飲食調(diào)整。

長期不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，可出現(xiàn)便秘、腎結(jié)石、維生素和礦物質(zhì)缺乏、高脂血癥等。常見不良反應(yīng)及應(yīng)對策略：①便秘，可增加飲水量及膳食纖維含量，并在醫(yī)師指導(dǎo)下給予藥物緩解癥狀。②高脂血癥、酸中毒、氮質(zhì)血癥等，可適當(dāng)調(diào)整生酮飲食中的脂肪比例。③生酮飲食也會對泌尿系統(tǒng)產(chǎn)生影響，如腎結(jié)石，可預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸鉀。④維生素和微量元素缺乏，生酮飲食的同時(shí)補(bǔ)充維生素、微量元素。

4 生酮飲食干預(yù)惡性膠質(zhì)瘤的臨床研究

國內(nèi)外目前關(guān)于 KD抗腦膠質(zhì)瘤的研究尤其是臨床試驗(yàn)相對較少。1995年，Nebeling LC等［19］首次報(bào)道，對2例兒童晚期星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的治療，通過應(yīng)用生酮飲食，降低患者血葡萄糖水平，提高血酮體水平，從而達(dá)到限制腫瘤生長的目的。其中 1 例患者堅(jiān)持治療1年，期間腫瘤并無明顯進(jìn)展，提示生酮飲食作為一種新的膠質(zhì)瘤輔助治療手段，具有一定的療效。

2010年，Zuccoli G 等［20］在給予 1例 65歲女性惡性膠質(zhì)瘤患者標(biāo)準(zhǔn)治療的前提下，輔以 4∶1 限制能量的生酮飲食（每日能量約 600 kcal），聯(lián)合維生素、微量元素等。治療 2個(gè)月后，體重丟失 20%，應(yīng)用磁共振成像和正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像檢查沒有發(fā)現(xiàn)可分辨的腦腫瘤組織。但生酮飲食停用 10周后磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

Rieger J 等［21］對 20例復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者行生酮飲食干預(yù)治療，不限制能量，每日碳水化合物攝入量限定在 60 g/d，另外每日供給 500 ml酸奶，還有2種植物油，觀察生酮飲食治療的可行性，每周測量 3次尿酮，并記錄有無腹瀉、便秘、饑餓等不良反應(yīng)。其中17例患者堅(jiān)持生酮飲食直到疾病進(jìn)展，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖。患者在生酮飲食第1周出現(xiàn)饑餓和對糖果的渴望頻率較高，隨后頻率降低，提示生酮飲食治療可行、安全。

Champ CE 等［22］回顧性研究 53例世界衛(wèi)生組織分級為Ⅲ~Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者，其中6例在放化療的同時(shí)輔助生酮飲食治療，生酮飲食限定碳水化合物為50 g/d，如患者酮體不達(dá)標(biāo)，則碳水化合物減至30 g/d?；颊咴谏嬍持委熯^程中沒有出現(xiàn)過癥狀性低血糖，4例患者中位生存期為14個(gè)月。

Schwartz K 等［23］采用限制能量飲食干預(yù) 2例腦膠質(zhì)瘤患者 12 周，能量限制在 20~25 kcal/（kg·d），結(jié)果顯示限制能量飲食對膠質(zhì)瘤患者是安全的。

2015年，Strowd RE 等［24］給予 8例腦膠質(zhì)瘤患者改良阿特金斯飲食（modified Atkins diet, MAD），在持續(xù) 13.2個(gè)月的隨訪中，所有患者均存活。僅 1例患者中途自行終止了 MAD，癥狀未得到明顯控制；其余 7例均對 MAD 耐受好，未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，癥狀均有明顯改善。

2017年，Artzi M 等［25］使用質(zhì)子磁共振波譜法檢測 9例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者代謝性腦變化，其中 4例患者接受貝伐珠單抗+生酮飲食治療，1例只接受生酮飲食治療。磁共振質(zhì)子波譜分析發(fā)現(xiàn)，2例患者腦內(nèi)酮體累積量增加，1例正常腦組織內(nèi)丙酮及乙酰乙酸鹽水平升高，1例正常腦組織和腫瘤組織中丙酮及乙酰乙酸鹽水平均升高，1例患者堅(jiān)持生酮飲食 3年且病情穩(wěn)定，提示生酮飲食或可作為一種有效的代謝療法，改變腦組織的供能方式。

2018年，Santos JG 等［26］入組 32例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，17例應(yīng)用生酮飲食，15例標(biāo)準(zhǔn)飲食，均聯(lián)合鼻內(nèi)紫蘇醇治療。生酮飲食組每日能量25 kcal/kg，蛋白質(zhì)1.5 g/kg，25%能量來源于碳水化合物，50%來源于脂肪，膳食纖維每日20~30 g。選用尿酮作為分析指標(biāo)，90 d后17例生酮飲食患者中有9例存活，其中 7例病情部分緩解，磁共振成像顯示腫瘤面積減小，腫瘤周圍水腫減輕。

2018年，Schwartz KA等［27］對15例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在放化療的同時(shí)進(jìn)行生酮飲食治療，脂肪與蛋白質(zhì)+碳水化合物質(zhì)量比為3∶1，其中10例堅(jiān)持生酮飲食者，每天測 2次血酮、2次血糖，8例積極的患者在家人或護(hù)理人員的支持下維持酮癥 6 周，血糖低于 5.5 mmol/L，血酮平均在 1~2 mmol/L，體重均丟失 5 磅（1 磅 453.6 g），約 2268 g，最終結(jié)果證實(shí)生酮飲食聯(lián)合放化療未增加新的不良反應(yīng)。

2019年Woodhouse C等［28］研究29例放化療治療的Ⅱ~Ⅳ級腦膠質(zhì)瘤患者，采用MAD聯(lián)合治療6周，其中 28例完成了生酮飲食治療，無不良反應(yīng)發(fā)生。其中 16例（55%）患者出現(xiàn)偽進(jìn)展（指放化療治療后的炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是放射致敏的證據(jù)，與生存獲益獨(dú)立相關(guān)），8例（28%）患者腫瘤穩(wěn)定或有縮小，5例（17%）腫瘤進(jìn)展，提示 MAD 安全性及可行性及有效性較高。

2020年 Martin?McGill KJ 等［29］將 12例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者隨機(jī)分配到改良生酮飲食及中鏈甘油三酯飲食組，主要目標(biāo)是3個(gè)月生酮飲食保留率，結(jié)果共計(jì)4例患者完成研究，保留率不高，此研究建議干預(yù)期為 6 周。照顧者的作用不容小覷，應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化試驗(yàn)方案。

5 生酮飲食治療惡性膠質(zhì)瘤

5.1 適應(yīng)證 包括年齡≤70歲、預(yù)期壽命>3個(gè)月、血糖、血脂正常的組織病理證實(shí)為間變性膠質(zhì)瘤（WHO Ⅲ 級）或 膠 質(zhì) 母 細(xì) 胞 瘤（WHO Ⅳ 級）患者［11, 19］。

5.2 禁忌證 包括脂肪酸 β?氧化缺陷、卟啉病、丙酮酸羧化酶缺乏癥、長鏈3?羥基?；o酶A缺乏癥、中鏈 3?羥基?；o酶 A 缺乏癥、長鏈?；摎涿溉狈ΠY、中鏈?；摎涿溉狈ΠY、短鏈?；摎涿溉狈ΠY、肉堿缺乏癥（原發(fā)性）、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏癥、肉堿轉(zhuǎn)位酶缺乏癥者；重要生命器官（心、肝、肺、腎等）功能嚴(yán)重障礙患者、胰腺炎病史、活動(dòng)性膽囊疾病、中重度肝功能損害、頻發(fā)痛風(fēng)、脂肪消化障礙、腎衰史、懷孕和哺乳、正在感染或者體質(zhì)非常差、不能配合的患者。

5.3 生酮飲食啟動(dòng)前的準(zhǔn)備 責(zé)任醫(yī)師及營養(yǎng)師應(yīng)對患者進(jìn)行系統(tǒng)的健康教育、咨詢和評估，向患者及家屬交代生酮飲食的概念、注意事項(xiàng)、療效、不良反應(yīng)及應(yīng)對策略、藥物調(diào)整等，使患者及其家屬充分了解生酮飲食相關(guān)知識、可能的風(fēng)險(xiǎn)或不良反應(yīng)及獲益。啟動(dòng)生酮飲食前需要進(jìn)行相應(yīng)的檢查進(jìn)行評估，一般需開展以下檢查：①一般資料包括年齡、性別、身高、體重、民族、職業(yè)等；②臨床資料包括病程、治療史、合并疾病及藥物使用史、膳食調(diào)查等；③血液及血生化檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血尿酸、血糖、電解質(zhì)等；④尿常規(guī)；⑤肝、膽、胰、脾、腎超聲及泌尿系超聲明確有無結(jié)石；⑥遺傳代謝病篩查。如患者無明顯禁忌，且同意生酮飲食，簽署知情同意書。向患者和家屬交代生酮飲食制作方法及要求。

5.4 生酮啟動(dòng)及管理

5.4.1 啟動(dòng)方案 根據(jù)患者情況實(shí)施個(gè)體化生酮飲食指導(dǎo)。能量供應(yīng)采用間接測熱法或公式計(jì)算，應(yīng)參考各年齡段推薦能量需要量制訂啟動(dòng)計(jì)劃，最終個(gè)體的能量需要量需摸索調(diào)整。具體的啟動(dòng)方案可以靈活調(diào)整。生酮飲食啟動(dòng)階段一般需 1~2 周，啟動(dòng)比例通常從 2∶1 逐漸增加到 4∶1。2∶1 的飲食方案便于患者接受，可以提高其依從性。而 4∶1 可以提高機(jī)體的酮體水平，更有利于血酮達(dá)標(biāo)。經(jīng)典的生酮飲食必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師和營養(yǎng)師進(jìn)行監(jiān)督。生酮飲食啟動(dòng)后需每日監(jiān)測血糖、血酮，待血酮穩(wěn)定后每個(gè)月至少查2次以上血酮、血糖，每周查2次以上尿酮。每周監(jiān)測空腹體重?；颊吆?或家屬應(yīng)正確實(shí)施生酮飲食并記錄。

5.4.2 合理補(bǔ)充多種營養(yǎng)素 長期接受生酮飲食治療的患者一般需補(bǔ)充以下營養(yǎng)素［30］：①多種維生素與礦物質(zhì)（包括微量礦物質(zhì)，尤其是硒）；②鈣和維生素 D（滿足每日推薦量要求）；③其他選擇性營養(yǎng)補(bǔ)充劑，口服枸櫞酸鉀預(yù)防結(jié)石；④膳食纖維，根據(jù)患者胃腸道情況決定是否應(yīng)用。

5.4.3 精細(xì)調(diào)節(jié)、長期隨訪及管理 生酮飲食實(shí)施相對復(fù)雜和精細(xì)，需進(jìn)行綜合管理，對患者進(jìn)行持續(xù)隨訪和飲食指導(dǎo)，對維持生酮飲食療效至關(guān)重 要 。開 始 實(shí) 施 生 酮 飲 食 后 ，需 進(jìn) 行 如 下 管理［31］：①每日與患者及家屬溝通交流主觀感受，包括食欲、不適癥狀等，指導(dǎo)患者記錄生酮日記，包括每日飲食記錄、病情記錄、血酮、不良反應(yīng)等。了解血糖、血酮變化，以便及時(shí)調(diào)整飲食方案，提高治療依從性。開始生酮飲食時(shí)，可以每日通過血酮儀檢測血酮來評估酮體的產(chǎn)生狀況，穩(wěn)定后逐漸過渡到每周 1~2次；②每周監(jiān)測空腹體重；③對于高級別膠質(zhì)瘤，一般每 3個(gè)月復(fù)查 1次頭顱磁共振成像，必要時(shí)每月復(fù)查 1 次。④每3個(gè)月監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血尿酸、腹部超聲和泌尿系超聲等。

5.4.4 評估生酮飲食質(zhì)量，提高效果和安全性 醫(yī)師及營養(yǎng)師應(yīng)指導(dǎo)患者及家屬耐心配合，提高烹飪技能，改善方法，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整飲食方案，確保生酮飲食實(shí)施在以下幾方面達(dá)標(biāo)［32］：①患者保持合理的體重，精神狀態(tài)良好，營養(yǎng)指標(biāo)正常。②心情愉悅、食欲可。③飲食方案具備合理的食物成分，食物種類多樣。營養(yǎng)補(bǔ)充劑合理，達(dá)到營養(yǎng)均衡。④排便正常。⑤酮癥狀態(tài)［33］，患者血酮水平維持在“代謝區(qū)”范圍內(nèi)，他們的腦腫瘤生長就會減慢。人類的代謝區(qū)范圍血酮在 3~5 mmol/l。亦有文獻(xiàn)報(bào)道酮癥定義為生酮飲食期間≥2次監(jiān)測血酮值≥0.5 mmol/l，所以還需要進(jìn)一步研究明確血酮值最佳范圍［28, 34］。⑥無明顯不良反應(yīng)。⑦頭顱磁共振成像檢查提示腫瘤縮小或無進(jìn)展。如患者頭顱磁共振成像提示進(jìn)展，提示效果不佳，考慮停止生酮，可以通過2~4周的時(shí)間逐漸過渡到普通飲食。

5.4.5 生酮飲食治療膠質(zhì)瘤管理流程 見圖1。

6 局限性

目前生酮飲食尚無統(tǒng)一的飲食方案，生酮飲食治療需要在營養(yǎng)醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行。生酮飲食因?yàn)橹竞扛?、口感差，?yán)格、持續(xù)的飲食改變以及身體對酮代謝的適應(yīng)過程，有可能使患者難以耐受。因此，要根據(jù)患者的不同情況，制訂個(gè)性化的生酮飲食方案，既要維持血酮穩(wěn)定，又要患者能接受、家屬好操作，這樣才能長期堅(jiān)持。生酮飲食改變了腫瘤患者體內(nèi)的能量代謝方式，在不良反應(yīng)最小化的前提下，有效地彌補(bǔ)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的不足之處，延長患者的生存期。鑒于生酮飲食的安全性、可行性和有效性，值得在臨床推廣，具有可觀的臨床應(yīng)用前景。